今年も残すところ少なくなってきました。いよいよインフルエンザの季節がやってきたので、今回はインフルエンザをテーマにしたいと思います。ただし、ここで述べることは筆者個人の見解であり、IDATENの公式見解ではありません。

季節性インフルエンザとは

季節性インフルエンザは世界で毎年多くの方が罹患し、数十万単位で死亡している疾患です[1]。先進国である米国でも、2017年には90万人が入院し、そのうち8万人が死亡していて[2]、入院の70%、死亡の90%は65歳以上の高齢者でした。

インフルエンザウイルスは常に遺伝子の点変異を連続的に起こしているため（これをantigenic driftといいます）、毎年流行するインフルエンザの型が少しずつ変化します。近年はインフルエンザAのH1N1pdm、H3N2が主な流行株です。2018-19年シーズンのインフルエンザワクチンも、これら２つのインフルエンザAに対するワクチンとインフルエンザBを含む、昨シーズンとは少し異なる4株に対する抗原が含まれています。昨シーズンは「今年のワクチンは思ったより効果がない」と巷で言われていましたが、中間解析では当該ワクチンは特にA（H3N2）に対する有効性が低かったため、全体の有効性は25%、65歳以上に対しては36%でした[3]。

インフルエンザの症状

さて、普通感冒とインフルエンザはどのように症状が異なるのでしょうか。普通感冒の症状は一般的には咽頭痛、発熱、鼻汁、咳が日の単位で出現することが多いですが、インフルエンザは急激な高熱（高いときは41℃）や筋肉痛が、咽頭痛、非湿性咳嗽といった上気道症状とともに出現します。「顔の周り」に症状が出る感冒と異なり、こうした全身症状が目立ちます。これがいわゆる「インフルエンザ様」の症状です[4, 5]。このようにゲシュタルト が一般には異なるものの、これだけで分けることができないのもご存じの通りで、軽い症状のインフルエンザも多数みられています[6]。これらの症状は通常は3日程度続きますが、長ければ2週間まで続くことがあります。

合併症は様々なものがあります。二峰性の呼吸症状の増悪時に疑うのは、二次性の細菌性肺炎です。このときに起炎菌となるのは肺炎球菌を筆頭に、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ桿菌などで、これまでのパンデミックでも二次性の細菌性肺炎を合併すると死亡率が上昇し、2009年のパンデミックの際には院内死亡率は29-55%まで上昇しました[7]。

インフルエンザの診断

では、どのようにインフルエンザを診断するのでしょうか。病院や診療所で最も使用されるのはインフルエンザの迅速検査です。この検査は感度が59-93%、特異度98％[4, 8]で、陽性尤度比は34.5、陰性尤度比は0.38です。発症後1-4時間で陽性になり始めますが、これらの数字を見ると、果たして診断にどれほど有用なものでしょうか。

まず、流行期に上記のような典型的な症状がある場合には、検査前確率がそもそも高いので、例えば検査前確率80%と仮定すると、検査後確率をさらに上昇させる意味は低く、陰性であっても検査後確率は60.6%になります。一方、非流行期で症状もパッとしないという場合の検査前確率が5%と仮定すると、検査陽性時の検査後確率は64.6％になります。このように、検査は有効かといえばそうとは言いがたく、そもそも事前確率がとても低いということは症状も非典型的ということです。微熱や鼻汁だけのインフルエンザに治療薬が与える価値は微妙ですから。

ただし、非流行期に典型的なインフルエンザらしい症状で検査前確率を50%程度と見積もると、陽性時には検査後確率は97.2%、陰性時には27.7%になるので、検査での確認は有用と考えられます。こうした数字は臨床判断に有用でしょう。要するに、事前確率が高すぎず、低すぎない患者であれば、検査の価値はあるということです。

インフルエンザ濾胞をご存じですか？　これは俗に「イクラサイン」とも呼ばれますが、インフルエンザに感染することにより咽頭後壁にできる濾胞を指します[9]。この検査特性を研究した日本の論文[10]では、初診時（受診までの時間の中央値は12〔11.8±8.4〕時間）の感度98.8%、特異度100%で、陰性尤度比は0.011です。この研究では迅速検査陰性時に陽性のこともあったようです。

このような早期にみられる濾胞を「芽」と表現していますが、1mm程度のサイズで、これが次第に2mm程度の正円形半球状から涙滴型で境界明瞭な、透明感のある淡紅色の濾胞になるのです。また、時間が経過すると（2-3日）、次第に濾胞の裾野が広がり、透明感を失い、やや白濁した色調に変化し、隣接する濾胞と融合することもあるようです。偽陽性になる原因として、アデノウイルス、エコーウイルス、パラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルス感染などもありますが、流行期でも非流行期でも、濾胞が認められなければインフルエンザの可能性は非常に低くなり、他の原因を考える必要があるかもしれません。

診断の方法としては、インフルエンザの事前確率の高い流行期であれば病歴と咽頭所見で診断すればよいですし、非流行期でも事前確率がそこそこの場合は、病歴と咽頭所見および迅速検査を活用しましょう。非流行期で事前確率が低い場合には、迅速検査の意味はありません。

季節性インフルエンザの治療

さて、インフルエンザの治療に関しては、健康成人に対するオセルタミビル（タミフル®）は有症状期間を16.8時間短縮するのみであり、入院や重篤な合併症は減らしませんでした[11-13]。オセルタミビルには気管支炎や肺炎への進展を防ぐ効果を認める別のメタアナリシスもあります[14]。高リスク患者を対象とした研究では質が若干下がりますが、入院を減らし（オッズ比0.75; 95%CI, 0.66-0.89）、死亡リスクを減らすという結果でした（オッズ比0.23; 95%CI, 0.13-0.43）[8, 15]。ここでのインフルエンザの合併症は気管支炎、肺炎、中耳炎などを指しています。

小児に対しても有症状期間を29時間短縮しますが、喘息の小児では有症状期間の短縮に有意差はなく、入院や合併症についてはデータが少なく不明です[11, 13]。また、観察研究ではありますが、早期の抗インフルエンザ薬投与で重症患者の予後を改善するとの報告があります[16]。

これらをまとめると、成人・小児ともに重症化のリスクがなければ抗ウイルス薬による治療の必要性は低いが、基礎疾患があり合併症のリスクある患者群（表2）[17]には治療を行う意義がある（48時間以内が原則であるが、48時間以上経過していても投与を考慮）ということになります。

新たな抗インフルエンザ薬

従来の主流な抗インフルエンザ薬はウイルスが細胞外に出ていくことを阻害するノイラミニダーゼ阻害薬でしたが、2017年になって、インフルエンザA、Bの複製に必要なウイルスのポリメラーゼであるCAPエンドヌクレアーゼに結合することでmRNAの合成を阻害する機序で効果を発揮するバロキサビル（ゾフルーザ®）が異例の速さで承認されました。ご存じの方も多いと思います。この薬剤は内服薬であり、12歳以上を含む成人（体重40kg以上）では40mg（20mg2錠）を単回投与するのみという利便性があります。

そして最近、健康成人におけるバロキサビルとプラセボとオセルタミビルの二重盲検ランダム化比較試験の結果が発表されました[18]。この結果によると、バロキサビルとプラセボとの比較では有症状期間を短縮（53.7時間 vs 80.2時間）し、ウイルス排出期間を短縮（24時間 vs 96時間）しました。オセルタミビルと比較した場合には臨床効果は同等ですが、ウイルス排出期間は短縮（3日目以降は同等）し、副作用も少なく（4.4% vs 8.4%）、耐用性も高いことが分かりました。

注意が必要なのは、遺伝子変異を追跡できた370例のうち、使用5日後には9.7％でI38T/Mのアミノ酸変異がみられ（すべてH3N2）、それらの症例では変異がないバロキサビル群よりもウイルス排出期間は、変異なし、I38T/M変異あり、プラセボ群でそれぞれ5日目に5％、91％、31％が検出され、有症状期間はそれぞれ49.6時間、63.1時間、80.2時間であり、ともに長かったという報告です。使用により耐性ウイルス（I38T/M）が増加し、本薬剤による臨床効果が減弱する可能性はあります。このことによる公衆衛生的な影響も含め、まだ使用経験が浅い点の不確かさはあり、使用に際しては慎重さを必要とします。

また、合併症のリスクのある患者におけるバロキサビルの効果については、CAPSTONE2のランダム化比較試験（第3相試験）の結果が米国感染症学会（IDSA）で発表されました（NCT02940911）[19]。アブストラクトによると、インフルエンザの重症化のリスクとして喘息と慢性肺疾患が39.2%、高齢者が27.4%含まれていました。インフルエンザ症状の改善までの時間は、バロキサビル群、オセルタミビル群、プラセボ群で、それぞれ73.2時間、81.0時間、102.3時間、ウイルス排出期間に関しては、それぞれ48時間, 96時間, 96時間で、バロキサビル群が2日短縮されていました。副作用はいずれの群も変わりませんでした。また、詳細な結果は論文化を待つ必要がありますが、バロキサビルは抗菌薬使用とインフルエンザ関連の合併症をプラセボと比較して減少したとのことです［20］。

ただし、オセルタミビルより「少し効果が出るのが早く」、ウイルス量の減少が「少し早い」ことをどのように評価するのかについては、コストや副作用および患者背景と合わせて考える必要があります（表3）。また、これから明らかになるであろう遺伝子変異がどのような意味を持つのかについては、今後の評価を待つ必要があるでしょう。

抗ウイルス薬を使用する利点があるのは主に合併症のリスクのある患者ですが、少なくとも現時点でオセルタミビルからバロキサビルに変更するべきであるというほどの利点はなく、立ち位置は不明確です。まだ院内で採用されていない場合は、もう少しデータが集積してから採用を検討するのでもよいと思います。

ちなみに、今回言及しなかった他の抗インフルエンザ薬については山本舜悟先生の本に詳しいですが[7]、表4をご覧ください。

季節性インフルエンザの曝露後予防とワクチン接種

一方で、毎年問題になるのが病院内でのインフルエンザのアウトブレイクです。予防に関しては、発症時に重症化のリスクがある人々が対象になり（表2）、予防内服が推奨されています。予防薬でデータが多いのはオセルタミビル、ザナミビル（リレンザ®）です（表5）。近年よく使用されるラニナミビル（イナビル®）に関しては、予防においては有意な効果を示したという日本のランダム化比較試験があります[25]。既存薬に比べてウイルス排出期間を短縮させるバロキサビルによる予防に関しては、まだ知見が集まっていません。

最後になりますが、インフルエンザワクチン接種は重要です。高齢者における不活化ワクチンの発症予防効果はRR0.42（95%CI 0.27-0.66）でした[26]。最近では、ヘマグルチニンを通常量に比べて4倍量含む高用量の不活化インフルエンザワクチンがあり、通常量のワクチンとの比較では高用量ワクチンのほうが予防効果は高かったものの、入院や死亡といったアウトカムを含むランダム化比較試験がなく、結論には至っていません[27]。2-16歳へのワクチン接種がコミュニティー全体の費用対効果が最も高かったというイギリスのコホート研究もあり[28]、小児の接種も推進していくことが重要でしょう。また、重症化するリスクのある人々にとって、肺炎球菌ワクチンの接種により二次性肺炎が減少するので[5]、これらのワクチンによる合併症の予防も重要な戦略です。

まとめ

1. 事前確率の見積もりなしにインフルエンザ迅速検査を行わない。
2. 抗ウイルス薬の使用は合併症のリスクのある患者に対して行うのが基本。現時点ではバロキサビルの効果は合併症のある／なしにかかわらずある程度示されているが、新薬ならではの不明確な点も多いため立ち位置は定まっておらず、患者の背景やコストに照らし合わせて判断する必要がある。
3. インフルエンザのワクチン接種は重要である。接種の利益が明らかな高齢者に対する接種および情報提供をお忘れなく。

【References】
1）Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al: Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1285-300.
2）Dyer O: US had record flu deaths last year, says CDC. BMJ. 2018 Oct 1;363:k4136.
3）国立感染症研究所: 2017/18シーズンの季節性インフルエンザのワクチン効果の中間評価：欧州における5研究のまとめ. IASR. 2018 June; 39: 105-6. https://www.niid.go.jp/niid/ja/flu-m/flutoppage/860-idsc/iasr-out/8099-460f01.html
4）Paules C, Subbarao K: Influenza. Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):697-708.
5）Ghebrehewet S, MacPherson P, Ho A: Influenza. BMJ. 2016 Dec 7;355:i6258.
6）Centers for Disease Control and Prevention(CDC): Clinical Signs and Symptoms of Influenza. https://www.cdc.gov/flu/professionals/acip/clinical.htm
7）Morris DE, Cleary DW, Clarke SC: Secondary Bacterial Infections Associated with Influenza Pandemics. Front Microbiol. 2017 Jun 23;8:1041.
8）Chartrand C, Leeflang MM, Minion J, et al: Accuracy of rapid influenza diagnostic tests: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Apr 3;156(7):500-11.
9）山本舜悟, 守屋章成, 上山伸也・他: かぜ診療マニュアル, 第2版, 日本医事新報社, 2017.
10）Miyamoto A, Watanabe S: Posterior Pharyngeal Wall Follicles as a Diagnostic Marker of Influenza During Physical Examination: Considering Their Meaning and Value. Journal of Nihon University Medical Association. 2013;72(1):11-8.
11）Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 10;(4):CD008965.
12）Hsu J, Santesso N, Mustafa R, et al: Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2012 Apr 3;156(7):512-24.
13）Jefferson T, Jones M, Doshi P, et al: Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014 Apr 9;348:g2545.
14）Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, et al: Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-37.
15）McGeer A, Green KA, Plevneshi A, et al: Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):1568-75.
16）Louie JK, Yang S, Samuel MC, et al: Neuraminidase inhibitors for critically ill children with influenza. Pediatrics. 2013 Dec;132(6):e1539-45.
17）Fiore AE, Fry A, Shay D, et al; Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza — recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2011 Jan 21;60(1):1-24.
18）Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al: Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-23.
19）Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al: Phase 3 Trial of Baloxavir Marboxil in High Risk Influenza Patients (CAPSTONE-2 Study). Oral Abstract Session: Late Breaker Oral Abstracts: Influenza and Vaccines. 2018.
https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper74204.html
20）1. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, Englund JA, File TM, Fry AM, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clinical Infectious Diseases [Internet]. 2018 Dec 19 [cited 2018 Dec 19]; Available from: https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciy866/5251935
21）Lalezari J, Campion K, Keene O, et al: Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high-risk patients: a pooled analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2001 Jan 22;161(2):212-7.
22）Zumla A, Memish ZA, Maeurer M, et al: Emerging novel and antimicrobial-resistant respiratory tract infections: new drug development and therapeutic options. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1136-49.
23）Higashiguchi M, Matsumoto T, Fujii T: A meta-analysis of laninamivir octanoate for treatment and prophylaxis of influenza. Antivir Ther. 2018;23(2):157-65.
24）Kohno S, Kida H, Mizuguchi M, et al; S-021812 Clinical Study Group: Efficacy and safety of intravenous peramivir for treatment of seasonal influenza virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Nov;54(11):4568-74.
25）Kashiwagi S, Watanabe A, Ikematsu H, et al: Long-acting Neuraminidase Inhibitor Laninamivir Octanoate as Post-exposure Prophylaxis for Influenza. Clin Infect Dis. 2016 Aug 1;63(3):330-7.
26）Demicheli V, Jefferson T, Di Pietrantonj C, et al: Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1;2:CD004876.
27）Wilkinson K, Wei Y, Szwajcer A, et al: Efficacy and safety of high-dose influenza vaccine in elderly adults: A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2017 May 15;35(21):2775-80.
28）Baguelin M, Camacho A, Flasche S, et al: Extending the elderly- and risk-group programme of vaccination against seasonal influenza in England and Wales: a cost-effectiveness study. BMC Med. 2015 Oct 13;13:236.